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    公开号:WO1991018869A1
    申请号:PCT/JP1991/000773
    申请日:1991-06-07
    公开日:1991-12-12
    发明作者:Yoshiharu Hayashi；Yuji Yamaura
    申请人:Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07C309-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 4 —グァ二ジノ安息香酸フヱニルエステル誘導体とそ の製法およびそれらを舍有する蛋白分解酵素阻害剤 技術分野
    [0003] 本発明は、 新規な 4 一グァニジノ安息香酸フュニルエステル 誘導体に関し、 さらに詳し く は、 蛋白分解酵素阻害活性を有す る 4 —グァニジノ安息香酸フヱニルエステル誘導体またはその 薬理的に許容される酸付加塩とその製法およびそれを有効成分 とする蛋百分解酵素阻害剤に関する。
    [0004] 背景技術
    [0005] 薛炎は、 臨床的には急性脬炎と慢性薛炎とに分類される。 急 性脬炎は、 発病の原因あるいは因子が除去されると、 臨床的に も生物学的にも塍臓は正常化する。 一方、 慢性薛炎では、 発病 の原因または因子が消滅しても組織学的あ ·るいは機能的変化が 残存するとされている。 塍炎の成因としては、 必ずしも明白で はないが、 我が国ではア ルコ ール性が最も多 く、 ついで原因不 明 （特発性） 、 胆石性といわれている。
    [0006] 脬炎の発症から進展 （播種性血管内凝固、'多臓器障害等） に 至る過程は複雑であり、 まだ十分には解明されていない。 現在 のところ薬物療法としては、 抗蛋白分解酵素剤が広く適用され ている。 代表的なものとして、 特開昭 51— 138642、 特開昭 57— 53454、 特開昭 62— 155253および特開昭 63 _ 165357に記載の化 合物が知られているが、 その効果はまだ十分なものではない。 このような状況のもと、 複雑な増悪過程にも有効で、 しかも-、 さらに安全性が高く、 より優れた蛋白分解酵素阻害剤の開発が 望まれている。
    [0007] 発明の開示
    [0008] 本発明は、 従来の抗蛋白分解酵素剤より もさらに優れた蛋白 分解酵素阻害効果を有する物質とその製法、 およびそれらを有 効成分とする各種の医薬品として有用な蛋白分解酵素阻害剤の 開発を目的とする。
    [0009] 本発明者らは、 前記の課題を解決するため鋭意研究を重ねた 結果、 新規な一般式 （ I ) に示される 4 ーグァニジノ安息香酸 フ エニルエステル誘導体が、 ト リ プシ ン、 ト ロ ンビ ン、 プラ ス ミ ン、 カ リ ク レイ ン、 フ ァ ク タ一 X a、 エ ラ スターゼ等の広い スぺク トルの各種セ リ ンプロテア一ゼに対し、 強力な胆害活性 を有していることを見い出し、 本発明を完成するに至った。
    [0010] すなわち、 本発明は、 一般式 （ I )
    [0011]
    [0012] 〔式中、 R1は水素原子またはハロゲン原子、 R2は ト リ フルォロ メ ト キシ基、 0C0R3 、 C NOR4)! 5またはスチ レ ンスルホニル基. は置換もしく は無置換の C3-7シク ロアルギル基、 R4は水素原 子、 d— 4アルキル基、 Cい 4アルケニル基または Cll2C00R6、 R5は 水素原子または C卜 4アルキル基、 R41は水素原子または d— 4アル キル基を表わす。 〕
    [0013] で示される 4 —グァニジノ安息香酸フヱニルエステル誘導体ま たはその薬理的に許容される酸付加塩およびそれらを有効成分 とする蛋白分解酵素阻害剤を提供する ものである。
    [0014] 上記の薬理的に許容される酸付加塩とは、 具体的には塩酸塩 臭化水素酸塩， ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 過塩素酸塩、 リ ン酸 塩、 硝酸塩等の無機酸の付加塩、 酢酸塩、 シユウ酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 メ タ ルスルフ ォ ン酸塩、 ェ タ ンスルフ ォ ン酸塩、 トルエ ンスルフ ォ ン酸塩などの有機酸の 付加塩を挙げるこ とができる。
    [0015] 一般式 （ I ) の本発明化合物は、 例えば、 一般式 （ Π ) ' で示される 4 —グァニジノ安息香酸も し く はその反応性誘導体 と、 一般式 （ m )
    [0016] ( ffl )
    [0017] (式中、 R1および R2は前記と同じ意味を表す。 ）
    [0018] で示される化合物をエステル化反応せしめる こ とによって製造 するこ とができる。 具体的には一般式 （ II ) で示される 4 —グ ァニジノ安息香酸の酸ハロゲン化物、 すなわち、 .下記の一般式
    [0019] (IV) で示される化合物 〔例えば、 化合物 （ Π ) を ^ォニルク 口 ライ ドと共に加熱する こ とにより容易に得られる〕
    [0020] NH
    [0021] H2N— C - NH— >— COHal ( IV ) (式中、 Ha l は塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子を表す。 ） を、 ピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン等の酸結合剤の存在下に、 一 般式 （ 1Π ) の化合物と反応させることによって、 一般式 （ I ) の本発明化合物を製造することができる。 この方法において用 いる溶媒としては水性媒体あるいは有機溶媒であり、 例えば、 エーテル、 テ ト ラヒ ドロフ ラ ン等のエーテル系容媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族溶媒、 ピリ ジンな-どの複素環系溶媒、 N > N —ジメ チルホルムア ミ ド、 N , N —ジメ チルァセ トア ミ ド、 ジメ チルスルフォキサイ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等を挙げ ることができる。 これらのうち、 ピリ ジンが最も好適である力く、 ピリ ジン以外の溶媒を用いる場合は、 酸結合剤として ト リ ェチ ルァ ミ ン、 ト リ ブチルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ン、 ピリ ジン等の 有機塩基、 炭酸カルシウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウ ム等の無機塩基を用いることができる。
    [0022] また、 別の方法と して、 一般式 （ Π ) で示される 4 —グァニ ジノ安息香酸と、 一般式 （ H ) で示される化合物を、 例えば、 D C C ( 1 , 3 —ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド） 、 E D C 〔 1 —ェチル一 3— （ 3 —ジメ チルァ ミノ プロピル） カルボジ ィ ミ ド塩酸塩） 等の脱水剤の存在下に、 無溶媒あるいは有機溶 媒中で、 直接縮合させることもできる。
    [0023] このような方法によつて得られる一般式 （ I ) の本発明化合 物は、 常法により適宜薬理的に許容される酸付加塩に誘導でき る。
    [0024] 具体的に一例を述べれば、 得られた一般式 （ I ) の化 ^物を 炭酸水素ナ トリ ウム水溶液で処理して炭酸塩とし、 これを必要 δ
    [0025] により、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 過 塩素酸塩、 リ ン酸塩、 硝酸塩等の無機酸の塩、 酢酸塩、 シユ ウ 酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フ マル酸塩、 コ ハク酸塩、 メ タ ンスルフ オ ン酸塩、 エタ ンスルフ ォ ン酸塩、 ト ルエ ンスルフ ォ ン酸塩な どの有機酸の塩に容易に誘導する こ とが可能である。
    [0026] 次に、 本発明化合物について列記するが、 これは、 本発明の 理解を容易にするためであり、 本発明がこれによつて限定され る ものではないこ と は言う までもない。
    [0027] (1) 2 — ト リ フルォ ロ メ ト キ シフ エ ニル 4 ー グァニジノ ベ ン ゾエー ト
    [0028] (2) 3 — ト リ フルォロ メ ト キ シフ エ二ル 4 —グァニジノ ベン ゾェ一 ト
    [0029] (3) 4 一 ト リ フルォロ メ トキシフ ヱニル 4 ー グァニジノ ベン ゾエー ト
    [0030] (4) 3 — シク ロプロ ビルカルボニルォキ シフ エ ニル 4 ーグァ ニジノ ベ ンゾェ一 ト
    [0031] (5) 3— （ 1 ーメ チルシク ロ プロ ピルカ ルボニルォキ シ） フ エ ニル 4 ーグァニジノ ベンゾェ一ト
    [0032] (6) 3 — シク ロブチルカルボニルォキ シフ エニル 4 —グァニ ジノ ベンゾエー ト
    [0033] (7) 3 — シク ロペンチノレカルボニルォキ シフ エ二ノレ 4 ーグァ 二ジノ ベンゾェ一 ト
    [0034] (8) 3 — シク ロへキ シルカルボニルォキ シフ エニル 4 ーグァ ニジノ ベ ンゾェ一 ト
    [0035] (9) 3— ( 1 — ヒ ド ロキ シイ ミ ノ エチル） フ エ 二ノレ 4 —グァ ニジノ ベンゾエー ト
    [0036] (10) 3 — （ 1 —メ ト キ シイ ミ ノ エチル） フ エ二ル 4 — 'グァ ニ ジノ ベンゾェー ト
    [0037] (11) 3 — （ 1 —ァ リ ルォキ シイ ミ ノ エチル） フエニル 4 ー グ ァニジノ ベンゾェ一 ト
    [0038] 02) 3 — （ 1 一カルボキ シルメ ト キ シィ ミ ノ ェチル） フ エニル
    [0039] 4 ーグァニジノ ベンゾエー ト
    [0040] (13) 3 - ( 1 —メ ト キ シカルボニルメ ト キ シィ ミ ノ ェチル） フ ェニル 4 一 グァニジノ ベンゾエー ト
    [0041] 04) 3 — （ 1 一エ ト キ シカルボニルメ ト キ シイ ミ ノ エチル） フ ェニル 4 一グァニジノ ベンゾェ一 ト
    [0042] (19 3 — ヒ ドロ キ シィ ミ ノ メ チルフ エニル 4 —グァニジノ べ ンゾエー ト
    [0043] 06) 3 —メ ト キ シィ ミ ノ メ チルフエニル 4 —グァニジノ ベン ゾエー ト
    [0044] 07) 3 —エ ト キ シィ ミ ノ メ チルフ エニル 4 ーグァニジノ ベン ゾエー ト
    [0045] 08) 3 —メ ト キ シカルポ二ルメ ト キ シィ ミ ノ メ チルフ エニル 4 ーグァニジノ ベンゾェー ト
    [0046] 09) 3 —エ ト キ シカルボニルメ ト キ シィ ミ ノ メ チルフエニル 4 一グァニジノ ベンゾェー ト
    [0047] IM 2 - ( / 一スチ レ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フ エ二ノレ 4 — グァニジノ ベンゾエー ト
    [0048] (21 ) 3 - ( /5 —スチ レ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フ エニル 4 ーグァニジノ ベンゾエー ト (22) 4 - ( / — スチ レ ンスノレフ ォ ニルォキ シ） フ エ ニル 4 —グァニジノ ベ ンゾェ一 ト
    [0049] (23) 2 — ク ロ ロ ー 5 — シク ロ プロ ピルカルボニルォキ シフ エ ニル 4 ーグァニジノ ベンゾエー ト
    [0050] (24) 3 — ク ロ ロ ー 5 — シク ロ プロ ピル力 ノレボニルォキ シフ エ ニル 4 —グァニジノ ベンゾエー ト
    [0051] (25) 2 — ク ロ 口 _ 5 — ( 1 —メ チルシク ロプロ ピルカノレボニ ルォキ シ） フ エ ニル 4 —グァニジノ ベンゾエー ト
    [0052] (26) 3 — ク ロ ロ ー 5 ( 1 ー メ チノレシク ロ プロ ピル力 ル'ボ二 ゾレオキ シ） フ エ二ノレ 4 一グァニジノ べンゾエー ト
    [0053] (27 ) 3 —プロ モ ー 5 ( 1 —メ チルシク 口 プロ ピルカ ルボ二 ノレォキシ） フエ二ノレ 4 ーグァニジノ ベ ンゾエー ト
    [0054] (28) 2 —フルオ ロ ー 5 — ( 1 —メ チルシク ロプロ ピルカ ルボ ニルォキ シ） フ エニル 4 ーグァニジノ ベンゾエー ト
    [0055] (29) 3 —ク ロ 口 一 5 — シク ロブチノレカルボニルォキ シフ エ 二 ル 4 —グァニジノ ベンゾエ ー ト
    [0056] (30) 3 — ク ロ 口 _ 5 — シク ロ ペ ンチルカルボニルォキ シフ エ ニル 4 ーグァニジノ ベンゾエ ー 卜
    [0057] (31 ) 3 —ク ロ 口 一 5 — シク ロ へキ シルカノレボニルォキ シフ エ ニル 4 ーグァニジノ ベンゾエ ー ト
    [0058] (32) 2 —ク ロ 口 一 5 — ( 1 — ヒ ド ロキ シイ ミ ノ エチル） フ エ ニル 4 ーグァニジノ ベンゾエ ー ト
    [0059] (33) 2 — ク ロ ロ ー 5 — ( 1 —メ ト キ シイ ミ ノ エチル） フ エ二 ル 4 ーグァニジノ ベンゾェ一 ト
    [0060] (34) 2 — ク ロ ロ ー 5 — ( 1 —メ トキ シカルボニルメ ト キ シィ ミ ノ ェチル） フ エニル 4 — グァニジノ ベンゾェ一 ト
    [0061] (35) 2 —ク ロ 口 一 3 — （ ^ 一スチ レ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フ エニル 4 ーグァニジノ ベンゾエー ト
    [0062] (36) 2 —ク ロ ロ ー 4 一 （ ^ 一スチ レンスルフ ォ ニルォキ シ） フ エニル 4 ーグァニジノ ベンゾェ一 ト
    [0063] (37) 2 —ク ロ ロ ー 5 — （ ースチ レ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フエニル 4 —グァニジノ ベンゾエー ト
    [0064] (38) 3 —ク ロ 口 一 4 一 （ 一スチ レ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フ エニル 4 —グァニジノ ベンゾエー ト
    [0065] (39) 3 —ク ロ ロ ー 5 — （ /9 一スチ レ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フエニル 4 —グァニジノ ベンゾエー ト
    [0066] (40) 3 —ク ロ 口 一 6 — —スチレ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フエニル 4 ーグァニジノ ベンゾエー ト 一般式 （ I ) の化合物およびその薬理的に許容される酸付加 塩は、 ト リ ブシ ン、 ト ロ ンビン、 プラス ミ ン、 フ ァ ク ター X a およびエラスターゼ等の酵素に対し、 極めて強力な阻害作用を 有しており、 よって、 ト リ ブシ ン組害活性に基づいた急性およ び慢性薛炎の治療剤、 さ らに、 ト ロ ンビン、 プラ ス ミ ン、 フ ァ クタ一 X a阻害活性に基づいた出血性疾患および血栓治療剤、 また、 ェラスターゼ阻害活性に基づいたェラスチン等の蛋白の 分解の異常亢進に起因する疾患の治療および/または予防に有 用である。
    [0067] 本発明化合物を、 これらの疾患の治療剤として前述し，'こ患者 に投与する場合は、 疾患の種類、 症状の程度、 患者の年齢、 健 康状態、 体重、 同時処置がある場合ならばその種類、 処置頻度 所望の効果の性質等によって異なり、 特に限定はされないが、 通常、 成人一人一日当り約 5 〜 1000 ig、 好ま し く は約 10〜500 mgを、 経口も し く は非経口的に一日一回も し く はそれ以上投与 される。
    [0068] 投与剤型と しては、 例えば、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カ プセル剤、 坐剤、 注射剤等が挙げられる。 製剤化の際は、 通 常の製剤担体を用い、 常法により製造する。
    [0069] 賦形薬としては、 例えば、 乳糖、 コ ー ンスターチ、 白糖、 ブ ドウ糖、 ソルビ ッ ト、 結晶セ ル ロース、 二酸化ケイ素等を、 結 合剤としては、 例えば、 ポ リ ビニルアルコール、 ポ リ ビニルェ ーテノレ、 ェ チノレセ ノレ ロ ース、 メ チノレセ ノレ 口 一ス 、 ア ラ ビア ゴム - ト ラガン ト、 ゼラチ ン、 シユ ラ ッ タ、 ヒ ド ロキ シプ口 ピルセル ロース、 ヒ ド ロ キ シプロ ビルスターチ、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン 等を、 崩壌剤と しては、 例えば、 デンプン、 寒天、 ゼラ チ ン末、 結晶セルロース、 炭酸カ ルシウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 ク ェ ン酸カルシウム、 繊維素ダルコ ン酸カルシウ ム、 デキス ト リ ン ぺクチン等を、 潤滑剤と しては、 例えば、 ステア リ ン酸マグネ シゥ ム、 タルク、 ボリ エチ レ ングリ コール、 シ リ カ、 硬化植物 油等を、 着色剤と しては、 医薬品に添加する こ とが許可されて いるものを、 矯味矯臭剤と しては、 コ コア末、 ハ 'ン 油、 芳香 酸、 桂皮末等を用いる こ とができる。 これらの錠剤、 顆粒剤に は糖衣、 ゼラチ ン衣、 その他必要により適宜コ 一ティ ングする ことは勿論さ しっかえない。
    [0070] 注射剤を調製する場合には、 主薬に必要により P H調整剤、 緩 衝剤、 安定化剤、 可溶化剤等を添加し、 常法により静脈内用注 射剤とする。
    [0071] 発明を実施するための最良の形態
    [0072] 次に、 本発明の実施例を示すが、 本発明がこれらの実施例に 限定される ものでないこ とはいう までもない。
    [0073] 実施例 1
    [0074] 3 —ク ロ 口一 5 — —スチレンスルフォニルォキシ） フエ ニル 4 —グァニジノ ベンゾェ一 ト ' メ タ ンスルフォ ン酸塩
    [0075] (化合物 3 9 ) の合成 '
    [0076] H2N- ( V ) 4 —グァニジノ ベンゾイ ルク 口ライ ド塩酸塩 1.2 g、 3 —ク ロ ロー 5 — （ /8—スチレンスルフォニルォキ シ） フエノール 1.6 gおよびピリ ジン 25 ^の混合物を氷冷下で 30分間攪拌した。 反 応終了後、 ピリ ジンを減圧下で留去し、 次いで、 反応生成物を 水に溶解し、 さらに飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて標 題化合物 （V ) の炭酸塩を得た。 得られた結晶を水およびァセ ト ンで順次洗浄し、 真空乾燥した。 結晶をメ タノ ールに懸濁さ せ、 メ タ ンスルフォ ン酸 0.25gを加えた後、 ジェチルエーテル で希釈し、 折出した結晶を真空乾燥し、 白色結晶の標題化合物 ( V ) 1.1 gを得た。
    [0077] ' 核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 ； ppm) ： 2.42(s, 3H)、 7.46〜8.17 (m, 18H) 、 10.19 (s, 1H)
    [0078] 赤外線吸収スぺク ト ル （ KBr ペ レ ツ ト ； cm - 1 )
    [0079] 1734.2 1684.1 1595.2 1570.1 1437.5 1374.9 1249.0 1211.8 H 1172.1 1117.4 1069.2 1047.9 976.0 884.0 824.8 757.6
    [0080] 兀茶分析
    [0081] 理論値 （％) ； CC ： 4488..6633,, HH ： 33..9900,, U ： 6.24
    [0082] N 7.39， S 11.28
    [0083] 実測値 （％) C 48.98, H 3.79, C ： 6.10
    [0084] N 7.45, S 11.43
    [0085] 下記の反応式に示すよう に、 上記実施例における 3.—ク ロ 口 — 5 — ( / —スチ レ ンスルフ ォ ニルォキ シ） フ エ ノ ールの代わ り に相当するフ ノ ール誘導体を用いる以外は、 全 く 同様にし て表 1 に示す本発明化合物 （化合物 3 および化合物 2 ) を得た, '申
    [0086]
    [0087] (式中、 R 1は H、 R2は 4 一 ト リ フルォロメ トキ シまたは 3 — ト リ フルォロメ トキシを表す。 ） 物 性
    [0088]
    [0089] 実施例 2
    [0090] 3 — ク ロ 口 一 5 — ( 1 — メ チルシク ロ プロ ピノレカ ルボニノレオ キ シ） Hフ エ ニル 4 ーグァニジノ ベ ンゾエー ト · メ タ ンスルフ ォ ン酸塩 （化合物 2 6 ) の合成
    [0091] ( VI )
    [0092] 4 ーグァニジノ安息香酸塩酸塩 1.1 gを無水ピリ ジンおよび D M F ( N , N— ジメ チルホルムア ミ ド） ΙΟίώ (混合比 = 1 ： 1 V / V ) に溶解し、 一 20てに冷却した後、 D C C ( Ν , Ν - ジ シク ロ へキ シルカルボジィ ミ ド） 1.1 gを添加し、 15分間攪 拌した。 続いて 3 — ク ロ ロ ー 5 — （ 1 —メ チルシク ロ プ π ピル カルボニルォキ シ） フ ユ ノ ール 1.2 gを加え、 反応温度を室温 まで除々に上げながら 24時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減 圧下で留去し、 水を加えて不溶物を濾別した。 得られた水溶液 に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて標題化合物 （VI ) の 炭酸塩を得た。 .得られた結晶を水およびァセ ト ンで順次洗浄し 真空乾燥した。 結晶をメ タ ノ ールに懸濁させ、 メ タ ンスルフ ォ ン酸 0.2 gを加えた後、 ジェチルエーテルで希釈し、 折出した 結晶を真空乾燥し、 白色結晶の標題化合物 （VI ) l.O gを得た。 • 核磁気共鳴スぺク ト ル （DMS0— d6 ； ppm) ：
    [0093] 0.90〜0.97(m,2H)、 1.32〜1.38(m,5H)、 2.38(s,3H)、 7.21 -
    [0094] 8.17(m, 11H) 、 10.29(s, 1H) 赤外線吸収スぺク ト ル （ KBr ペ レ ツ ト ； cnT )
    [0095] 1734.3 1684.4 1628.3 1599.4 1570.0 1447.6 1322.3 1268.6 1183.2 1134.0 1074.7 1048.5 848.7 785.2 668.0 553.9
    [0096] 元素分析
    [0097] 理論値 （％) C 49.64, H 4.58, C£ ： 7.32
    [0098] N 8.68, S 6.62
    [0099] 実測値 （％) C 49.85, H 4.47, CSt ： 7.18
    [0100] N 8.50, S 6.75
    [0101] 下記の反応式に示すように、 上記実施例における 3 —ク ロロ — 5 — ( 1 —メ チルシク ロプロ ビルカルボニルォキ シ） フ エ ノ ールの代わりに相当するフ ノール誘導体を用いる以外は、 全 く同様にして表 2に示す本発明化合物 （化合物 3 1 および化合 物 1 0 ) を得た。
    [0102] NH
    [0103] H2N
    [0104]
    [0105] 〔式中、 R ,は 3 — C£または H R2は 5 — シクロへキ シルカルボ ニルォキ シまたは 3 _ ( 1 —メ ト キ シイ ミ ノ エチル） を表す。 表 2 物 性
    [0106] Cn
    [0107] 製剤例 1
    [0108] 4 —グァニジノ安息香酸 3 — ク ロ 口 — 5 — ( - スチ レ ンス ルフォニルォキ シ） フエニルエステルメ タ ンスルフ ォ ン酸塩
    [0109] (化合物 3 9 ) 10 g、 繊維素ダルコ ン酸カルシウム （崩壊剤） 400 mg、 ステアリ ン酸マグネシウム （潤滑剤） 200 mg、 および 結晶セルロース 9. 4 gを常法により混合し、 打錠して、 一錠中 に lOOni の活性成分を舍有する錠剤 100錠を得た。
    [0110] 製剤例 2
    [0111] 4 一グァニジ ノ安息香酸 3 — ク ロ 口 — 5 — ( /3 — スチ レ ： ·' 7. ルフ ォ ニルォキ シ） フ エニルエステルメ タ ンスルフ ォ ン酸塩
    [0112] (化合物 3 9 ) 1 gをェタノ ール 10 に溶解し、 バクテリ ア保 留フ ィ ルタ一を通して殺菌し、 5 容量ァ ンプル当り ず つ入れるこ とにより、 ァンプル当り 50nigの活性成分が舍まれる よう にし、 アンプルを封管した。 ア ンプルの内容物は適当な容 量の希釈液、 例えば、 P H 8. 6 の ト リ ス塩酸緩衝液で 2. 5 m こ希 釈し注射剤として用いられる。
    [0113] 次に、 本発明化合物の薬理作用を実験例によって示す。
    [0114] 薬理実験例 1
    [0115] 本発明化合物 （ I ) の代表的化合物 （化合物 3 9、 3、 2、 2 6、 3 1、 1 0 ) についての、 イ ンビ ト 口での ト リ プシ ン、 ト ロ ンビン、 プラス ミ ン、 ファ クタ一 X a およびエラスターゼ 阻害活性の測定は、 特開平 2 — 101017に記載の方法を基本とし わずかな変法によって行った。
    [0116] すなわち、 ト リ プシンについては、 ベンゾィ ル _ Arg - 7 - ア ミ ドー 4 —メ チルクマリ ン、 ト ロ ンビンについては、 Boc— Va】一 Pro— Arg— 7 —ア ミ ド一 4 ー メ チノレク マ リ ン、 ブラ ス ミ ンについては、 Boc— Val— Leu一 Lys— 7 —ァ ミ ド 一 4 — メ チ ルクマ リ ン、 ファ クター X a については、 Boc— 11 e— G 1 u— G — Arg— 7 —ア ミ ド一 4 一メ チルク マ リ ン、 エ ラ スターゼにつ いては、 メ トキ シサク シニノレー Ala— Ala— Pro— Val— 7 — ア ミ ドー 4 ーメ チルクマリ ンをそれぞれ基質と し、 50%阻害濃度 ( IC50) を測定した。 酵素反応は 0.2M ト リ ス -塩酸緩衝液 (0.02M CaC 、 0.005% ト リ ト ン X — 100 を含む） 中で行 い、 ト リ プシ ン、 ト ロ ンビン、 プラ ス ミ ン、 フ ァ ク タ 一 X a に ついては、 pH8.0 、 エラスターゼについては、 pH7.2で行った。 ト リ プシンについては、 検体液と酵素溶液の混合液を.25ΐで 60 分間イ ンキュベー ト し、 その他の酵素については、 25 °Cで 20分 間イ ンキュベー ト した。 なお、 比較例 1 と して特開昭 51— 138642号記載の化合物、 比較例 2 として特開昭 63— 165357号記 載の化合物を用いた。 結果を表 3 に示す。
    [0117] 表 3 評 iiS 結 果
    [0118] 化合物 · 50% 01 害 濃 度 （ I C5。） (M)
    [0119] Τ リプシン ロンビン プラスミ ン ファクタ一 Xa ラスターセ
    [0120] 39 3.6X10— 10 2.1X10"8 1.2X10"8 1.6X10" 7 .0X10-9 3 8.4X10- 10 3.9X10- 8 1.8X10- B 4.4X10 ,9X10" 2 1.7X10-10 7.7x10- 8 4.3X10-8 4.3X10 7 .4X10 7
    [0121] 2 6 2.5X10"'0 6.9X10- 8 1.5X10 ― 8 3.4X10 7 ,4X10" 3 1 4.7X10-'° 5.8X10— 7 1.0X10一8 3.6X10 " 3X10" 1 0 5.2X10-'° 1.4X10- 7 6.3X10-8 2.5X10 (' 8X10" 比較例 1 2.5X10- B 5.1X N N10-" 1.2X10 - 7 5.6X10 5 4X10 3 比較例 2 9.5X10"9 8.8X10— 7 9.0X10-8 8.5 10 " oxio-7 比較例 1 ：特開昭 51 - 138642号
    [0122] 記載の化合物
    [0123] CNH . — " CH: • Oil 3 SO 3 H HzfT 、- 比蛟例 2 ：特開昭 63 - 165357号
    [0124] 記載の化合物
    [0125] ゝ CNII《 ίίθ —
    [0126] Ν ェ---9-241822-1-- -
    [0127] 上記の実験例から、 本発明化合物は、 優れた ト リ プシ ン、 ト ロ ンビン、 プラ ス ミ ン、 フ ァ ク タ一） { a およびエ ラ スターゼな どの酵素に対し、 強力な阻害作用を有していることが明らかと なった。
    [0128] さ らに、 上記の実験例に用いた本発明化合物について、 マウ スを用いた静脈投与による急性毒性試験を行なつたところ、 本 発明化合物の LD5。値は、 いずれも 50〜200mgZkgであった。 こ のように本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品 として十分安全に使用できることが確認された。
    [0129] 薬理実験例 2
    [0130] 本発明化合物 （ I ) の代表的化合物である化合物 3 9 につい て、 イ ンビボでの薬効を評価するため、 ラ ッ ト にセルレイ ンを 40/¾Zkgを 1 時間間隔で 2回腹腔内に投与して急性浮腫性薛炎 を作成し、 経口投与に於ける薛炎に対する予防効果を検討した < 実験には Wistar系雄性ラ ッ ト （体重 300〜350 g ) を用い、 実 験動物は 3匹を 1群とした。 各群とも動物は飽食状態で早朝 8 時から実験を開始した。 体重測定後、 セルレイ ン薛炎を作成し た。 すなわち、 40 /kgのセルレイ ン （協和'発酵社製） を 1時 間間隔で腹腔内に 2回注射し、 2回目のセルレイ ン投与から 6 時間後に開腹し、 腹部大動脈から採血し、 ただちに薛臓を摘出 した。 化合物 3 9を用いてポリ ビニルビ口 リ ド ン製剤 （本発明 化合物 20重量％、 ポリ ビニルピロ リ ド ン 80重量％) を作成し、 水溶液 UOmg/ffiC) としてセルレイ ン投与 15分前に経口投与し た。
    [0131] 眩臓は湿重量を測定して対体重比を求めた。 比較例と して薬 理実験例 1 において比較例 1 として用いた特開昭 51— 138642号 記載の化合物を用いるほかは上記と全く 同様の方法で実験を行 つた。 結果を表 4 に示す。 なお組織学的所見は化合物 3 9 の 10 mg、 50mg、 lOOmgZラ ッ ト投与群はともに腺房細胞の胞体内に 空胞の出現は明らかでなく、 間質の浮腫も軽度であった。 これ らの変化は化合物 3 9の経口投与量を増すにつれ顕著であり、 化合物 3 9の塍炎予防効果は明らかであつた。
    [0132] 比較例 1 lOOmgZラ ッ ト経口投与群も脬炎像の軽減をみる が、 その軽減の程度は化合物 3 9 に比べ、 軽微であった。
    [0133] 表 4. 評価結果
    [0134] %脬重量 血清ァ ミ ラーゼ
    [0135] ( Ιϋ/ ) 無処置群 0.38±0.06 134±11 セルレイ ン単独投与群 0.88±0.07 817±103 +化合物 39 10mg/kg 0.99±0.16 556±31 +化合物 39 50mg/kg 0.66±0.04 362 ±15 +化合物 39 100mg/kg 0.39±0.06 99±17 +比較例 1 100mg/kg 0.47±0.09 216±7
    [0136] 産業上の利 ffl可能性
    [0137] 本発明の一般式 （ I ) の化合物およびその薬理的に許容され る酸付加塩は、 ト リ プシン、 ト ロ ンビン、 プラス ミ ン、 力 リ ク レイ ン、 ファ ク ター X a、 エラスタ一ゼ等の各種セ リ ン ··ロテ ァーゼに対し、 強力な阻害活性を有しており、 従って例えば薛 炎の治療に有効な抗 ト リ プシ ン剤、 出血性疾患の治療に有効な 抗プラス ミ ン剤、 血栓の治療に有効な抗 ト ロ ンビン剤と して有 用である。 またエラスターゼ阻害剤と しての新規な用途にも有 用である。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    (1) 一般式 （ I )
    ( I )
    〔式中、 R1は水素原子またはハ口ゲン原子、 R2は ト リ フルォ口 メ ト キシ基、 0C0R3 、 C( = N0Bつ! 5またはスチ レ ンスルホニル基. R3は置換もしく は無置換の C3- 7シク ロアルキル基、 R4は水素原 子、 —4アルキル基、 Cい 4アルケニル基または CHzCO0Rfc、 は 水素原子または - 4アルキル基、 ！ 6は水素原子または C,-4アル キル基を表わす。 〕
    で示される 4 —グァニジノ安息香酸フ ュニルエステル誘導体ま たはその薬理的に許容される酸付加塩。
    (2) 一般式 （ I )
    〔式中、 R1 (ま水素原子またはハ口ゲン原子、 Rzは ト リ フルォ 口 メ ト キシ基、 0C0R3 、 C NORつ B5またはスチ レンスルホニル基. R3は置換もしく は無置換の C3-7シク口アルキル基、 R4は水素原 子、 d 4アルキル基、 — 4アルケニル基または CHzC00R6、 R5は 水素原子または — 4アルキル基、 は水素原子または Cい 4アル キル基を表わす。 〕 で示される 4 ー グァニ ジノ安息香酸フユ二ルヱステル誘導体ま たはその薬理的に許容される酸付加塩を有効成分と して含有す る蛋白分解酵素阻害剤。
    (3) 一般式 H （ Π ) ( Π )
    で示される 4 ーグァニジノ安息香酸と一般式 （ ΠΙ )
    〔式中、 R1は水素原子またはハロゲン原子、 I？2は ト リ フルォ ロ メ トキシ基、 0C0R3 、 C( = N0R4)R5またはスチ レ ンスルホニル基. R3は置換もし く は無置換の C3-7シク 口アルキル基、 R4は水素原 子、 C,-4アルキル基、 アルケニル基または CH2C00R6、 R5は 水素原子または C,-4アルキル基、 R6は水素原子または 4アル キル基を表わす。 〕
    で示される化合物を、 無溶媒あるいは有機溶媒中で脱水剤の存 在下で縮合させるこ とより なる一般式 （ I )
    (式中、 R1および Rzは前記と同じ意味を表わす。 ）
    で示される 4 ーグァニジノ安息香酸フ ヱニルエステル誘導体の 製法。
    (4) 一般式 （IV)
    NH
    H2N- ICI— NH COHal (IV )
    (式中、 Hal は塩素、 臭素、 ヨウ素原子を表わす）
    で示される化合物と、 一般式 （ HI )
    HO-
    R2
    〔式中、 は水素原子またはハロゲン原子、 R2は ト リ フルォロ メ トキシ基、 0C0R3 、 C( = N0Bつ またはスチ レ ンスルホニル基, R3は置換もしく は無置換の C3 7シク ロアルキル基、 R4は水素原 子、 d— 4アルキル基、 - 4アルケニル基または CH2C00Rfc、 R5は 水素原子または Ct 4アルキル基、 は水素原子または アル キル基を表わす。 〕
    で示される化合物を、 酸結合剤の存在下に水性媒体または有機 溶媒中で反応させること-よりなる一般式. ( I )
    (式中、 B 'および R2は前記と同じ意味を表わす。 ）
    で示される 4 —グァニジノ安息香酸フ ヱニルエステル誘導体の 製法。
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-12-12| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA US |
    1991-12-12| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1992-02-05| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2064462 Country of ref document: CA |
    1992-02-06| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1991910649 Country of ref document: EP |
    1992-05-27| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991910649 Country of ref document: EP |
    1992-08-06| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1991910649 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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